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绘制由仅仅20000个基因构建一个机能健全之人类所需的超凡复杂性

表观基因组项目

  • 简介
  • 人类远远不止于他自身的基因,是吗?
  • 表观遗传修饰
  • 表观基因组时代

  • 前言

    "生命的复杂程度几乎在我们想象之外,它远超出我们有任何理解的其他事物,我们只能把它看作一个不同种类的物体,一个不同种类的事情" – Douglas Adams The Salmon of Doubt: Hitchhiking the Galaxy One Last Time. 2002

    2001年人类基因组序列初稿的发表开辟了一个新的时代,建立了对生命活动在分子和基因水平作用机制的进一步了解。或许最引人注目的,是这项野心勃勃的创举揭示了对生命科学领域看似荒谬却传播甚广的解读。简而言之,人类基因组的发表使人们意识到仅由核苷酸序列提供的信息是多么有限。


    人类远远不止于他自身的基因,是吗

    在人类基因组项目完成之前,组成人类基因组的大约30亿个碱基被认为能编码将近200万个基因,更保守的估计则认为只有10万个。在人类基因组项目的进程中,这个数字被反复修改减少,而最后得出的编码元件实际数目更是远少于任何人的预测。最初的数据认为应该有25000和30000个基本遗传单位, 2007年进一步修改为20500个. 为合理看待这个数据,秀丽隐杆线虫的全基因组也编码了约20000个基因。

    与人类基因组的精简形成对比的,是人类物种的复杂性和多样性,这也引出了许多有趣的问题。比如,是如何用这样少而易分辨的功能单位去构架如此惊人的复杂体系的呢?这个问题最有可能的答案大概就是表观遗传学。表观遗传学是关于由DNA序列以外的各类因素引起的可遗传的细胞或生理特征的研究。

    表观遗传学:

  • 从希腊语前缀衍变而来的“epi”,意思是上方。
  • 所包含的一层附加信息被编码在在核苷酸序列“上面”。
  • 某种程度上是由简单的化学修饰引起的,比如对DNA和其互作蛋白的甲基化和乙酰化。这些变化并不直接改变核苷酸序列。
  • 参与控制特定基因在何时、何地、及如何被表达
  • 与遗传信息很相似,表观遗传变化也是可遗传性的,这是通过一个叫做“基因印记”的现象。但是,跟相对稳定的基因组不同的是,表观基因组是高度动态并且深受环境因素影响的。


    不同种类的表观遗传学变化调节基因的表达

    DNA的表观遗传变化,如CpG甲基化,能改变遗传物质的三维空间结构。这些变化可能改变一个核苷酸序列与不同互作蛋白如转录因子间的作用方式, 增加或减弱不同转录因子对序列的亲和性,并由此改变基因表达模式。

    DNA互作组蛋白上的化学修饰也在表观遗传调控中起着重要作用。组蛋白里特定氨基酸的甲基化和乙酰化能影响其对DNA的亲和力,进而改变某个核苷酸区域围绕在组蛋白上的紧密程度。转录复合物是无法进入高度浓缩的异染色质的,所以这些区域的基因就不会表达。

    染色质免疫沉淀(ChIP):

    染色质免疫沉淀(ChIP)是研究DNA和互作蛋白,如组蛋白和转录因子,间相互作用的应用最广泛的技术。

    对于表观遗传学研究者而言,ChIP是目前最强有力的研究手段,它能让研究员鉴别和描绘出DNA结合蛋白和特定序列间作用的特征

    在ChIP实验中:

  • 对应某目标蛋白的抗体被用于沉淀溶液中的一种蛋白/DNA复合体。
  • DNA从结合蛋白上分离并被测序,这使得研究者能描绘出与目标蛋白相互作用的序列特征。

    ChIP是一种高度灵敏的方法,通常需要一种对目标蛋白有着高亲和力的特异性抗体。Antibodies-online目前提供700多种经验证适用于ChIP的抗体,包括特异性针对重要表观遗传修饰,如 组蛋白乙酰化和甲基化的抗体。

  • 最后,基因表达还能被RNA干扰改变。在RNA干扰中,短的反义RNA序列能结合DNA并通过位阻效应阻止转录,引起能阻断转录的组蛋白或DNA修饰,或造成转录mRNA的摧毁,最终导致基因表达沉默。


    表观基因组时代

    表观遗传学修饰是由外界变化引起的一种或一组特征的可遗传性改变,而非对遗传密码的直接组成的改变,这些可遗传性变化通常是在序列水平之上的一些更细微的化学修饰。通过对DNA和其互作元件的轻微化学改变,基因的表达模式就会发生重大变化。这些变化对发育过程有着广泛的表型变化影响,并调控着胚胎生成和分化等关键过程中的信号。如果对表观基因组能有更完整全面的理解,无疑会给基础科学和人类健康研究带来深远的利益。这样的前景使得研究者们蜂拥至这个领域,而提供资金的各机构们也尾随而至。

    最近,NIH表观基因组项目进一步揭示了表观基因组在各类型细胞转录潜能方面的重要影响力。一篇发表在2015年2月18日nature上的21篇文章的合集,总结概括了111 种人类细胞类型 的人类表观基因组。这个合集描述了组蛋白修饰模式,DNA可接近性, DNA甲基化和RNA表达。它们也展示了一些与疾病特征相关的遗传变异和某些组织特异性的表观遗传标记有高度相关性,这也为人类疾病的分子机制理解提供了新思路。

    这些结果,与从ENCODE Consortium in 2012获得的结果都表明,一个表观遗传学研究的新时代已到来,这也多亏了现代高通量技术如Meth-Seq或 ChIP-seq。这些新技术都依赖于高质量的试剂,这表明“经典”蛋白质组学研究所用的试剂,如抗体,还是如他们曾经在这个领域的地位一样,紧密相关且必不可少。(比如仅ENCODE网站上就列举了295种正被相关实验室使用的抗体)295 antibodies